mRNA技术的研究历程也是如此：原理很简单，实现却很难。
文
李昀
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小材
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从学术小圈子，到走入大众视线，mRNA（信使核糖核酸）疫苗只用了一年。
年，一场关于mRNA技术的全球年度会议上，与会者不过几十人。那时，主流学界认为mRNA疫苗的出现，至少还需要5年时间。
是新冠肺炎疫情推动了时钟的齿轮。
年3月，首支mRNA疫苗开始了一期临床试验。九个月后，辉瑞的新型冠状病毒疫苗成为首批获批使用的mRNA疫苗。莫德纳的mRNA疫苗在一周后紧随而来。如今，这类疫苗已经形成一个百亿美元的浩瀚市场。
RNA疫苗原理图源：CDC
投资了mRNA技术的马斯克说，mRNA技术终会治愈一切疾病。由于mRNA能够实现蛋白替换，某种程度上意味着它有潜力解决人类目前最大的对手——诸如癌症、艾滋病等免疫性疾病。
鲜有人知道的是：在mRNA登上神坛那一刻背后，是几十年的成果积累。
三十多年前，科学家们就提出了将人工合成mRNA作为药物使用的想法，但将mRNA原封不动注入人体内可能会被免疫系统识别为异物，引发严重的炎症。此外，由于mRNA的脆弱结构，很容易在体内被分解。
就好像即使在理论上解决了人类登月的问题，但是造出载人火箭依然绝非易事——mRNA技术的研究历程也是如此：原理很简单，实现却很难。
图源：搜狐科技
接下来，立方知造局希望用以下几个问题，来解决大家对这只“神苗”的好奇和疑惑。mRNA疫苗和广义的mRNA技术厉害在什么地方？实现难在什么地方？我国的研发和生产进展如何？
01.mRNA疫苗的作用原理是什么？它与国药、科兴疫苗有什么不同？
首先，明确一点：不管是什么疫苗，基本原理都是大同小异的。
那就是：用某种方式让人体的免疫系统识别病原体的抗原信息，当再次遇到这种病原时，人体可以快速释放获得免疫应答进行防御。
重点是选用哪种方式：
减毒疫苗——就是用致病性比较弱的病毒进行刺激，从而建立应答回路。这些病毒虽然羸弱，但毕竟活着，所以在安全性上有很大不确定性。
灭活疫苗——完全杀死了毒株复制的能力，用病毒的尸体刺激产生抗体。国药和科兴的新冠疫苗用的就是这种办法。
亚单位疫苗——亚单位法的载体不是整个病毒，只提取或合成一部分蛋白结构，这种方法安全性相对高，也省去了灭活疫苗对生产环境的要求，更容易大规模制备——去年3月，国际上第一个获批临床使用的新冠病毒亚单位疫苗在我国获得紧急使用批准，并在今年3月获批上市。
至于mRNA法，它和以上几种方法都不太一样——它不需要抗原的整体或片段。只要掌握了抗原的基因序列，就能用人工方式制造对应的mRNA，在注入人体后促使人体生成抗原蛋白。
mRNA是一种可以根据基因序列来指导蛋白质合成的物质，类似于一种生成特定蛋白质的模具——我们可以对模具的形状进行设计，从而让人体浇筑出既无害、同时又能刺激免疫反应的蛋白质。
如果说传统疫苗都是让抗原做实打实的进攻反应，那mRNA疫苗就像是晃人的假动作——抗原没有直接参与，只是释放了信号，却诱发身体产生了真实反应。
在完成“翻译过程”后，人工mRNA本身被人体的自然防御机制降解，只有抗体被留了下来。
以新冠mRNA疫苗举例：
刺突糖蛋白（S蛋白）是新冠病毒入侵人体的关键蛋白，这种蛋白可以识别人类呼吸道上皮细胞上的ACE2蛋白，并与之相互作用。简而言之：ACE2是新冠病毒S蛋白的受体。新冠mRNA疫苗将S蛋白的mRNA直接注射进入体内，让人体生成S蛋白，通过模拟病毒感染触发机体的记忆细胞——之后，mRNA会跟随包裹它的人工纳米颗粒一起被降解干净。
这么解释了以后，我们能看出mRNA疫苗最明显的几个好处：
首先，mRNA疫苗不含病毒颗粒，因此不会诱发它所预防的疾病。
此外，mRNA疫苗接种后的抗原表达是短暂的，因此限制了其在体内的持久性。
02.mRNA疫苗在生产制造上有什么优势?
mRNA的巨大优势在于产能。
先思考一个问题，生产传统疫苗最费什么？
——答案是：鸡蛋。
不管是减毒还是灭活疫苗，生产过程中都需要大量无特殊病原菌级别的蛋，作为繁殖病毒的培养基质。这种鸡胚的生产周期和培育难度和我们在超市买到的很不一样，用这种方法制备毒株，一般需要半年左右。
因而在疫情下，疫苗厂商很难在短时间内通过鸡胚培养大量生产疫苗——如果这个疫情是禽流感的话，那并不富裕的无菌蛋就更是雪上加霜了。
制作疫苗的鸡蛋图源：搜狐科技
目前疫苗业界的解决方案是用哺乳动物细胞代替鸡胚。这种方法可以把培养时间压缩到1-3个月的区间里，但缺点也很明显，细胞相较鸡胚更不稳定，而且更贵。
即使你不把mRNA疫苗看作一种尖新科技，也得承认它对于疫苗行业具有解放产能的意义——
mRNA以DNA为模板进行生产，一般仅需要一周的时间，就可以生产出一个实验用批次的mRNA疫苗。
这样说来，学习机是哪里不会点哪里，mRNA疫苗是哪里有问题改哪里。只要确定了病毒的DNA序列，我们只需要对mRNA的碱基序列进行小幅调整——而一切开发，都可以在电脑上设计。
得益于mRNA是变化性强的单链，可以方便转化，mRNA疫苗对新出现变异毒株的研发和生产速度是最快的。比如美国医药公司莫德纳就计划在今年秋季发布专门针对奥密克戎的新款mRNA疫苗。
03.除了疫苗以外，mRNA技术还有哪些应用方向？
说实话，尽管新冠mRNA疫苗已经大规模应用，但这只是这项技术的宝宝级应用——毕竟，mRNA技术的野心，拓展到了治愈癌症上。
癌细胞上通常会有其它细胞没有的表面标记物，只要能找到表面的蛋白质并将其用作疫苗，那么免疫系统就可以像杀死病毒那样杀死肿瘤细胞——这是科学家们的理论设想。
不过，和一般疾病不同的是，癌细胞的突变能力特别强，治疗尤其需要mRNA技术超快的基因改良和转化效率。
目前，一些医疗公司已经对癌症mRNA疫苗进行客制化生产。从得知肿瘤切片结果，到接受用作治疗的疫苗，患者需要4-6周的等待时间。
图源：Pixabay
除了癌症以外，人们对于mRNA技术的应用想象还在飞快铺张。
比如，亚洲人所熟悉的乳糖不耐，缺乏分解乳糖的蛋白质。而在未來，某种人工生成的mRNA也许可以帮助人体产生这种蛋白质，从而让这个世界68%的人改变饮食结构。
又如，PCSK9蛋白水平高的人更容易患心脏病。有医药公司正在尝试利用mRNA对这种蛋白进行抑制，并表示目前在动物实验中，已经可以降低95%的抑制结果。
再如，不同的mRNA疫苗可以混合成单一的健康加强疫苗，使人类的免疫光谱不断延展。莫德纳和Novavax两家公司正在研发新冠病毒和流感病毒的组合疫苗。
图源：Moderna